Premier médicament des tumeurs desmoïdes : des données “impressionnantes” pour le Nirogacestat

Premier médicament des tumeurs desmoïdes : des données “impressionnantes” pour le Nirogacestat

PARIS – Les tumeurs desmoïdes sont des tumeurs des tissus mous rares et localement agressives pour lesquelles il n’existe pas de traitement systémique approuvé, mais un nouveau médicament pourrait devenir le premier.

Le nirogacestat, en cours de développement par SpringWorks Therapeutics, basé dans le Connecticut, est un inhibiteur oral sélectif de la gamma-sécrétase (GSI) à petite molécule qui cible la voie de signalisation Notch, qui est impliquée dans la différenciation cellulaire. Les tumeurs desmoïdes expriment des niveaux élevés de Notch, il existe donc une “justification mécaniste claire” pour l’utilisation de tels médicaments chez ces patients.

Désormais, le nirogacestat a montré une amélioration significative de la survie sans progression (PFS) ainsi qu’une réduction des symptômes et une meilleure qualité de vie que le placebo dans l’étude de phase 3 DeFi.

La société a déclaré qu’elle archiverait ces données pour l’approbation par la Food and Drug Administration des États-Unis du médicament à utiliser dans les tumeurs desmoïdes d’ici la fin de cette année.

Les résultats de l’essai ont été présentés ici au congrès de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) à Paris, en France.



Docteur Bernd Kasper

Dans l’ensemble, le nirogacestat a démontré “des améliorations rapides, soutenues et statistiquement significatives de tous les critères d’évaluation primaires et secondaires”, a déclaré le présentateur de l’étude Bernd Kasper, MD, PhD, Sarcoma Unit, Mannheim Cancer Center, Mannheim lors d’une conférence de presse, Allemagne.

Il y a eu des réductions «vraiment impressionnantes» des scores de douleur et du fardeau des symptômes, ainsi que des améliorations de la qualité de vie liée à la santé.

Kasper a souligné qu’il s’agit de la “première étude de phase 3 … à démontrer le bénéfice clinique d’un inhibiteur de la gamma sécrétase dans n’importe quelle indication”.

Le médicament présentant un “profil d’innocuité gérable” malgré un taux élevé de dysfonctionnement ovarien, Kasper pense qu’il “a le potentiel de devenir la norme de soins pour les patients atteints de tumeurs desmoïdes nécessitant un traitement systémique”.

Demandé par Actualités médicales Medscape combien de temps les patients pouvaient prendre le médicament, a-t-il répondu, Un médicament est généralement pris aussi longtemps que le patient en bénéficie.

Cela signifie tant qu’il n’y a pas de progression “, a déclaré Kasper, notant qu’il y a des patients aux premiers stades des essais sur le nirogacestat qui ont pris le médicament. Pendant des années.”

Cependant, il existe un question très importante à laquelle cette étude ne répond pas : Combien de temps devons-nous traiter nos patients ? »

Kasper a déclaré que d’autres études seront nécessaires pour répondre à cette question, y compris celles portant sur l’arrêt du traitement.

Grande preuve dans le cancer rare

DeFi est une “étude unique” et “très importante à bien des égards”, a commenté Jean-Yves Blay, MD, PhD, professeur de médecine à l’Université Claude Bernard de Lyon, France, dans un communiqué de presse de l’ESMO. Blay n’était pas impliqué dans la recherche DeFi.

“Les résultats montrent pour la première fois le bénéfice d’un nouveau traitement avec un nouveau mode d’action chez des patients dont les options de traitement sont actuellement limitées”, a-t-il déclaré, ajoutant que les résultats “modifient la pratique”.

Blay a également salué l’étude pour être “intelligente”, car elle a montré qu’il est possible de mener de grandes études contrôlées par placebo sur une tumeur rare et a démontré “l’importance de cibler les bons patients avec le bon médicament”.

“Le succès de cette étude met encore plus l’accent sur le concept d’orientation des patients atteints de cancers rares vers des centres de référence, où les essais cliniques peuvent être achevés en un temps record, avec le potentiel de fournir de nouveaux traitements aux patients atteints de maladies orphelines”, a-t-il déclaré. .

Discutant des résultats après leur présentation, Blay a déclaré qu’il existe encore plusieurs options de traitement pour les tumeurs desmoïdes, y compris le sorafénib (Nexavar), et qu’il n’est pas clair si les patients atteints d’une maladie non évolutive bénéficieraient d’un bénéfice symptomatique avec le nirogacestat.

Des biomarqueurs d’efficacité et de résistance au traitement sont également nécessaires, a-t-il poursuivi, et le profil de toxicité à long terme du médicament doit être compris. De plus, son impact sur le dysfonctionnement ovarien, ainsi que sur les futures grossesses, n’est actuellement pas clair.

Détails des résultats

En présentant l’étude, Kasper a expliqué que les tumeurs desmoïdes ont une présentation variable et une “évolution imprévisible de la maladie”, ce qui, associé au manque de thérapies approuvées, signifie qu’elles sont “difficiles à gérer”.

De plus, “en raison d’une croissance locale et agressive, les tumeurs desmoïdes peuvent provoquer des douleurs, des défigurations et des problèmes fonctionnels qui peuvent être un véritable fardeau pour les patients”, a souligné Kasper.

Le traitement doit donc être adapté à chaque patient pour “optimiser le contrôle de la tumeur et améliorer le fardeau des symptômes”, a-t-il déclaré à l’auditoire, y compris l’impact sur la douleur, la fonction physique et la qualité de vie globale.

En effet, une récente directive consensuelle mondiale pour la prise en charge des tumeurs desmoïdes a recommandé un modèle en cinq étapes pour la sélection du traitement en fonction du niveau de preuve, du taux de réponse global, du taux de SSP, de la facilité d’administration et de la toxicité attendue.

L’étude DeFi a recruté des patients atteints de tumeurs desmoïdes évolutives, stratifiés par localisation tumorale cible (intra/extra-abdominale), qui étaient naïfs de traitement et non susceptibles à la chirurgie, ou étaient réfractaires au traitement ou avaient une maladie récurrente après une ligne précédente. thérapie.

Kasper a dit Actualités médicales Medscape qui exigeait que le patient ait au moins 20 % de progression de la maladie au niveau des sites tumoraux pour n’inclure que ceux “ayant besoin d’un traitement”.

Il a expliqué que l’exigence était “suffisamment stricte” pour garantir l’exclusion des patients atteints de “maladie à petite échelle” et de ceux présentant une régression spontanée, qui peut survenir dans les tumeurs desmoïdes.

Au total, 142 patients de 37 sites dans le monde ont été randomisés pour recevoir du nirogacestat 150 mg ou un placebo deux fois par jour en cycles de 28 jours jusqu’à la progression radiographique, moment auquel les patients ont été déplacés vers une phase en ouvert et les patients traités par placebo pouvaient passer à nirogacestat.

L’âge moyen des patients était de 34 ans et les deux tiers étaient des femmes. Kasper a souligné qu’il y avait une prévalence “plutôt élevée” des maladies multifocales, autour de 40%.

À la date limite des données pour l’analyse primaire le 7 avril, le nirogacestat était associé à une réduction significative de la progression de la maladie, avec une SSP médiane non atteinte par rapport à 15,1 mois pour le placebo, ou un rapport de risque de 0,29 (P <.001).

Cet effet a été observé dans tous les sous-groupes inclus dans l’analyse, y compris lors de la stratification des patients par âge, sexe, caractéristiques de la tumeur et traitement antérieur.

Le taux de réponse objective était également significativement plus élevé avec le nirogacestat, à 41 % contre 8 % chez les patients assignés au placebo (P <.001). Une réponse complète a été observée chez 7 % des patients traités par un traitement actif contre 0 % de ceux du groupe placebo.

Le délai médian de réponse était de 5,6 mois pour le nirogacestat et de 11,1 mois pour les patients traités par placebo.

Kasper a également montré que le nirogacestat était associé à des réductions significatives de l’intensité de la douleur par rapport au placebo au cycle de traitement 10, mesurée avec le Brief Pain Index-Short Form de -1,5 (P <.001).

Il y a également eu des améliorations significatives avec le nirogacestat par rapport au placebo sur les échelles DT Symptom et DT Impact (P <.001 pour les deux) et sur l'échelle globale de santé/qualité de vie (P = .007), échelle de fonctionnement physique (P <.001) et échelle de fonctionnement des rôles (P <.001) du questionnaire EORTC sur la qualité de vie - Core 30.

Après une exposition médiane de 20,6 mois, des événements indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou plus ont été observés chez 57 % des patients traités par nirogacestat contre 17 % de ceux traités par placebo, qui avaient une exposition médiane au traitement de 11,4 mois.

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés, quel que soit leur grade, avec le médicament actif étaient la diarrhée (84 %), les nausées (54 %), la fatigue (51 %) et l’hypophosphatémie (42 %), mais Kasper a noté que 95 % des événements indésirables les événements émergents étaient de grade 1 ou 2, le premier apparaissant généralement au cours du cycle 1.

Un dysfonctionnement ovarien a été observé chez 75 % des femmes en âge de procréer, avec un début médian de 9 semaines et une durée médiane de 21 semaines. Cependant, le dysfonctionnement s’est résolu chez 74 % des patients, y compris ceux qui ont poursuivi le traitement actif.

L’étude a été financée par SpringWorks Therapeutics, Inc. Kasper revendique des relations avec Bayer, Blueprint, Boehringer Ingelheim, SpringWorks, GSK, PharmaMar et Ayala.

Congrès 2022 de la Société Européenne d’Oncologie Médicale (ESMO) : Résumé LBA2. Présenté le 10 septembre 2022.

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